Terzogenito di Giovanni e Maria Pieri nasce ad Assisi il 2 febbraio 1877. Il fratello Annibale è il fondatore, con la moglie Luisa Sargentini, della “Perugina” e più tardi dell’industria di abbigliamento femminile “Luisa Spagnoli”.
Ordinato sacerdote nel 1900, Sigismondo, mosso dalla sincera passione per l’arte che esercita da autodidatta, fonda con don Mariano Dionigi una scuola di disegno per i giovani assisani in Palazzo Locatelli, ristrutturato sotto la sua direzione. Personaggio poliedrico e di provata cultura, docente di francese nel seminario diocesano, cancelliere vescovile, canonico della cattedrale, riesce a dedicarsi anche al recupero di alcuni complessi cittadini. Coordina i lavori del Museo francescano dei padri Cappuccini; collabora con padre Bonaventura Marrani all’allestimento della Biblioteca della Chiesa Nuova, in cui dipinge i Santi Francesco e Chiara ispirandosi a modelli rinascimentali. Dirige il restauro del primitivo insediamento francescano alla Porziuncola. È artefice del ripristino dell’originaria semplicità della chiesa e del conventino di San Damiano. Progetta il riordino degli ambienti destinati a sala capitolare, archivio e museo della cattedrale. Guida il recupero della chiesetta della Madonna dei Tre Fossi nella montagna assisiate.
Di fatto è l’onnipresente direttore di ogni cantiere cittadino, anche per soluzioni di semplice arredo urbano, come la presentazione in stile medievale del negozio Amici. Si tratta di interventi in linea con quanto già operato sul finire del secolo precedente da Alfonso Brizi, erede dello storicismo ottocentesco, ed inaugurano quella restauratio urbis in “stile francescano” che qualifica i ripristini condotti in città in concomitanza con le celebrazioni per il VII centenario della morte di san Francesco.
Nel 1925 avvia il recupero degli affreschi in Santa Chiara, solennemente inaugurati nel 1927. L’incarico, affidatogli dal Comitato promotore per il restauro della basilica presieduto da padre Marrani con il parere negativo del soprintendente Umberto Gnoli, testimonia l’indiscusso credito goduto da Spagnoli negli ambienti cittadini, ma il lavoro fu condotto senza alcun rispetto dei criteri di tutela, talora operando arbitrarie distruzioni e appesantendo con estese ridipinture ciò che la rimozione degli scialbi progressivamente restituiva dell’originaria decorazione trecentesca.
Dal 1924 al 1927 Spagnoli è direttore della rivista “Frate Francesco”, per la quale realizza una serie di xilografie dedicate alla vita del santo ed una agli angoli più suggestivi della città, intitolata Assisi intima.
In Assisi intrattiene rapporti con Ada Negri, Louis Le Cordonnel, Paul Sabatier, Johannes Joergensen e con lo storico dell’arte americano Federico Mason Perkins; quest’ultimo, di fede protestante, approda al cattolicesimo grazie alla lunga frequentazione di Spagnoli, che sarà suo padrino di battesimo.
Spagnoli, per gli assisani “don Mondino”, muore il 13 luglio 1931, a soli cinquantaquattro anni.