Per la Quaresima del 1511, predicando in cattedrale fra Evangelista da Perugia sollecitò i presenti a riunirsi in una Compagnia intitolata al Santissimo Sacramento, per dedicarsi alle venerazione eucaristica piuttosto che seguire le antiche pratiche devozionali, dove il canto delle laude si accompagnava a una flagellazione rituale. Se ne conserva lo Statuto originario con la matricola dei soci fondatori, che conta numerosi membri della nobiltà locale ma anche artigiani e comuni popolani. La Compagnia aveva un suo altare all’interno della cattedrale medievale e era fornita di una sacrestia per il cambio d’abito. Nel 1541 ottenne il permesso dal capitolo dei canonici di poter costruire una cappella a ridosso della scalinata che esce dalla porta laterale della chiesa, dove è esposta una lapide con su scritto “Eretta 1541. Ampliata 1663”. Fu probabilmente questa Compagnia a commissionare nel 1561 il Crocifisso dalle braccia mobili che viene ancor oggi scavigliato dall’altare privilegiato, per essere portato in processione nelle vie di città la sera del Venerdì Santo: se non commissionò questo Crocifisso, perlomeno fece costruire l’altare in stucco che ancora lo ospita.
Come l’interno della chiesa fu ricostruito in forme rinascimentali, la cappella del Sacramento fu lasciata così com’era, salvo collegarla alla navata laterale grazie a un portale appositamente disegnato dall’architetto Galeazzo Alessi. Aveva le pareti tappezzate per metà da stoffe e per metà da corami con le insegne della Compagnia, e era provvista di un organo portativo che fu sostituito da un nuovo organo il 7 gennaio 1605, “non potendo i canonici officiar sotto la Cuppola per i grandi freddi”.
La storia di questa cappella ebbe una svolta radicale il 18 aprile 1654, quando un ricco possidente locale, Girolamo di Ortorio Paci, rimasto senza eredi diretti fece testamento lasciando numerosi legati a persone particolari, all’ospedale della città e ai frati Cappuccini, e lasciò alla Compagnia del Sacramento una piccola fortuna tra case, botteghe e terreni con l’esplicito compito di destinarli “al servitio dell’ampliamento della Cappella”. Come “fu accresciuto in denari il frutto delle terre e censi dell’eredità del suddetto fu Girolamo d’Ortorio Pace [racconta un “trattato” del 1717] fu intrapresa la fabrica della nuova cappella, che presentemente si vede nel luogo, ove era l’antica l’anno 1663”. Il 7 maggio 1663, nello studio del notaio Filippo de Sanctis di Assisi, il canonico don Bernardino Bernardino fu deputato “economo della Venerabile Compagnia del Santissimo Sacramento di Assisi nella chiesa Cattedrale di detta città per l’eredità del quondam Girolamo d’Ortorio Paci”, e s’impegnò “assieme a me notario far bene e fedelmente amministrare l’entrate e l’uscite di detta eredità”. Era presente all’atto il pittore Giacomo Giorgetti di Assisi, che qualche tempo dopo darà corso al costruzione della nuova cappella, terminata la quale ne decorerà la volta con un ovale ritraente una “Allegoria della Fede”.
Il “Libro di spese per la Fabrica della Cappella”, settimanalmente aggiornato da Filippo de Sanctis, ci dà modo di seguirne passo passo la costruzione e la successiva decorazione, che avrà un’ulterione svolta con la nomina a vescovo del cardinale Ludovico Giustiniani (1670-1685), già ministro generale dei Servi di Maria. A questi si deve la chiamata in città dello stuccatore ticinese Agostino Silva e soprattutto il coinvolgimento del pittore genovese Giovanni Andrea Carloni, che alla presenza del vescono Giustiniani il 5 dicembre 1670 stipulò con i membri della Compagnia un dettagliato contratto, nel quale s’impegnava a dipingere la calotta della tribuna e nove tele con miracoli del Santissimo Sacramento, sei delle quali da alloggiare nelle pareti lunghe della cappella e tre nella tribuna. L’affidamento dei lavori era subordinato alla preventiva approvazione da parte del vescovo dei bozzetti per le storie, giusta la prescrizione del Concilio tridentino; dopo di che al pittore erano concessi 18 mesi per condurre a porto l’impresa. Il compenso pattuito ammontava a 500 scudi, 160 da versarsi alla stipula del contratto, 30 scudi alla visione dei bozzetti e i restanti 310 in dieci rate annuali di 30 scudi ciascuna.
Il ritratto di Girolamo di Ortorio Paci è nell’ovale sopra la porta d’ingresso.